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Wissenschaftliches Profil des Projektes „Genetische, epigenetische und psychologische Komponenten der Resilienz gegenüber Stress und Burnout“

Bei dem geplanten Forschungsprojekt geht es um die genetischen, epigenetischen und psychologischen Komponenten der Resilienz gegenüber Stress und Burnout. Traditionell versteht man unter Resilienz die Fähigkeit eines Individuums, mit Widrigkeiten umzugehen und ein normales Funktionieren (Wohlbefinden, Gesundheit) aufrechtzuerhalten. Cross-kulturelle Studien haben gezeigt, dass es interindividuelle Unterschiede in der Fähigkeit gibt, mit Stress umzugehen (coping). Diese Unterschiede sind durch biologische (z. B. Genetik) aber auch soziale Faktoren (z. B. soziale Unterstützung, kritische Lebensereignisse) bedingt.

Die Bedeutung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindenachse (HPA-Achse) für die biologische Verarbeitung von Stress weist mittlerweile eine jahrzehntelange Forschungstradition auf. Der Fokus lag hier vorwiegend auf der Bedeutung des Glukokortikoidhormons Cortisol, aber auch auf den im Hypothalamus bzw. in der Hypophyse ausgeschütteten Releaserhormonen CRH und ACTH. In den letzten Jahren rückten auch zunehmend Genvarianten auf HPA-Achsen relevanten Genen in das Interesse der Stressforschung. Bei solchen Genvarianten handelt es sich um häufige Mutationen (Polymorphismen), die man von seinen Eltern vererbt bekommt und die unveränderbar sind. Diese Genvarianten können etwa die Verfügbarkeit von Stresshormonen (z. B. Cortisol) oder die Anzahl von Rezeptoren, über die die Hormone wirken, beeinflussen. Dieser Fatalismusgedanke, der mit Genforschung in Zusammenhang gebracht wurde, ist in jüngster Zeit ins Wanken gekommen. Das Forschungsfeld der Epigenetik untersucht, wie Umweltfaktoren die Expression/das Ablesen der Gene beeinflussen. So können etwa kritische Lebensereignisse oder Psychotherapie die Aktivität unserer Gene beeinflussen. Diese aufregende Entdeckung gibt Psychotherapeuten und Medizinern vollkommen neue Perspektiven in der Behandlung von psychischen Erkrankungen.

Ausgangspunkt des Forschungsvorhabens war ein jüngst in der renommierten Fachzeitschrift Nature Neuroscience publizierter Artikel, der im Tiermodell an Mäusen zeigte, dass chronischer sozialer Stress zu epigenetischen Veränderungen (Demethylierung; daraus resultierend eine erhöhte Expression des Gens) des CRH-Gens führte. Dieser Befund war jedoch nur in einer Subgruppe der unterlegenen Tiere beobachtbar, die auf den Stress mit sozialem Vermeidungsverhalten reagierten (Elliott et al., 2010). Im Gegensatz dazu zeigten die Tiere, die sich im Verhaltensexperiment gegenüber Stress resistent zeigten, keine epigenetischen Veränderungen.

Das vorliegende Forschungsprojekt versucht diese tierexperimentellen Befunde auf den Menschen zu übertragen. Problem dabei ist, dass die meisten das menschliche Verhalten beeinflussenden Gene nur im zentralen Nervensystem (ZNS) aktiv sind und man somit für Expressions- und epigenetische Analysen auf Hirngewebe von verstorbenen Probanden angewiesen ist. Bezüglich des CRH-Gens gibt es jedoch Hinweise, dass dieses Gen auch in peripheren Lymphoblasten exprimiert wird und man somit über das menschliche Blut einen wissenschaftlichen Zugang hätte. Unklar bleibt jedoch, inwieweit periphere und zentralnervöse Expressionsraten und epigenetische Prozesse in Zusammenhang stehen/korrelliert sind. Daher ist die Forschungsstrategie wie folgt: Zunächst sollen Blutproben, soziodemographische und diagnostische Daten von einigen Hundert Patienten erhoben werden, die an Burnout (berufsbedingtes Erschöpfungssyndrom, Depression) leiden.

In einem zweiten Schritt werden anhand soziodemographischer Daten parallelisierte gesunde Kontrollprobanden akquiriert, die trotz vergleichbarer berufsbezogener Arbeitsbelastung keine pathologische Symptomatik aufweisen (Resilienz- oder Kontroll-Gruppe). In einer case-control-Studie sollen DNA-Marker auf Genen der HPA-Achse identifiziert werden, die erlauben, Patienten und Kontrollpersonen zu differenzieren. In einem zweiten Schritt sollen Unterschiede in der mRNA-Expression und der Methylierung (Epigenetik) dieser Gene in einem peripheren Modell (Lymphoblasten) untersucht werden.

In einem dritten Schritt soll dieses etablierte periphere epigenetische Modell validiert werden, indem in einer Gruppe von Epilepsiepatienten, von denen Blut und Hirngewebe verfügbar ist, Zusammenhänge zwischen peripheren und zentralnervösen Expressions- und epigenetischen Mustern aufgezeigt werden. Es ist darüber hinaus geplant, in Teilstichproben der Patienten und der Kontrollpersonen den circadianen Cortisolspiegel (einmalig sechs Messungen über den Tag verteilt; Cortisol wird im Speichel gemessen) zu bestimmen, um auch Aussagen über hormonelle Prozesse der Stressreagibilität zu erhalten. Veränderungen des circadianen Cortsiolverlaufs konnten bereits mit Depression und PTSD in Zusammenhang gebracht werden.

Abschließend soll ein globales Modell etabliert werden, das versucht, psychologische und genetische Variablen zu identifizieren, die die Resilienz gegenüber Stress ausmachen. Obwohl diese Studie der Grundlagenforschung zuzurechnen ist, lassen sich aus den Ergebnissen Implikationen für die Therapie eines stressbedingten Erschöpfungssyndroms ableiten.

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